Abstrak

Latar

Mengurangi dopamin D2 reseptor (D2R) ligan mengikat telah berulang kali ditunjukkan dalam striatum manusia dengan gangguan penggunaan alkohol (AUD). Pengikatan D2R yang dilemahkan telah disarankan untuk mencerminkan kepadatan D2R yang berkurang, yang pada gilirannya telah diusulkan untuk mendorong keinginan dan kambuh. Namun, hasil dari studi hewan pengerat yang membahas efek minum alkohol pada kepadatan D2R tidak konsisten.

Metode

Model minum alkohol yang divalidasi (akses intermiten ke alkohol 20%) pada tikus Wistar digunakan untuk mempelajari efek minum alkohol sukarela (setidaknya 12 minggu) pada D2R di striatum dibandingkan dengan tikus kontrol naif alkohol yang sesuai usia. PCR kuantitatif reverse transcriptase digunakan untuk mengukur tingkat ekspresi gen Drd2 spesifik isoform. Menggunakan bisulfit pyrosequencing, tingkat metilasi DNA dari daerah regulasi gen Drd2 ditentukan. Uji ligasi kedekatan in situ digunakan untuk mengukur kepadatan kompleks reseptor D2R: D2R-D2R, reseptor adenosin A2A (A2AR)-D2R, dan reseptor sigma1 (sigma1R)-D2R.

Hasil

Minum alkohol sukarela jangka panjang secara signifikan mengurangi kadar mRNA isoform D2R panjang dalam nucleus accumbens (NAc) tetapi tidak mengubah tingkat metilasi CpG dalam urutan gen Drd2 yang dianalisis. Minum alkohol juga mengurangi kepadatan striatal kompleks homoreseptor D2R-D2R, meningkatkan kepadatan kompleks heteroreseptor A2AR-D2R di cangkang NAc dan striatum dorsal, dan menurunkan kepadatan kompleks heteroreseptor sigma1R-D2R di striatum dorsal.

Kesimpulan

Hasil saat ini pada minum alkohol jangka panjang mungkin mencerminkan penurunan kadar D2R melalui pengurangan kompleks homoreseptor D2R-D2R dan ekspresi gen. Selanjutnya, berdasarkan interaksi antagonis antara A2AR dan D2R, peningkatan kepadatan kompleks heteroreseptor A2AR-D2R mungkin menunjukkan berkurangnya afinitas dan pensinyalan populasi D2R di dalam kompleks. Oleh karena itu, keduanya mengurangi tingkat D2R striatal dan mengurangi afinitas protomer D2R dalam kompleks A2AR-D2R striatal mungkin mendasari pengurangan pengikatan radioligan D2R pada manusia dengan AUD. Ini mendukung hipotesis sistem hypodopaminergic di AUD dan menunjukkan kompleks heteroreseptor A2AR-D2R sebagai target pengobatan baru yang potensial.