Абстрактні

Фоновому режимі

Зменшення зв'язування ліганду дофаміну D2 (D2R) неодноразово демонструвалися в стриатумі людини з розладом вживання алкоголю (AUD). Ослаблена зв'язка D2R була запропонована для відображення зменшеної щільності D2R, яка, в свою чергу, була запропонована для приводу тяги і рецидиву. Однак результати досліджень гризунів щодо впливу вживання алкоголю на щільність D2R виявилися непослідовними.

Методи

Перевірена модель вживання алкоголю (переривчастий доступ до 20% алкоголю) у щурів Wistar використовувалася для вивчення впливу добровільного вживання алкоголю (не менше 12 тижнів) на D2R в стріатумі в порівнянні з віковими алкогольно-наївними контрольними щурами. Зворотна транскрипція була використана для кількісної оцінки рівнів експресії генів Drd2, специфічних для ізоформи. За допомогою бісульфітового пірозкелювання були визначені рівні метилювання ДНК регуляторної області гена Drd2. Аналіз лігування на місці використовувався для вимірювання щільності рецепторних комплексів D2R: D2R-D2R, аденозину A2A рецептора (A2AR)-D2R і рецептора sigma1 (sigma1R)D2R.

Результатів

Тривале добровільне вживання алкоголю значно знизило рівень мРНК довгої ізоформи D2R в ядрі accumbens (NAc), але не змінюло рівні метилації CpG в аналізованій послідовності гена Drd2. Вживання алкоголю також зменшило щільність стриатальних комплексів homoreceptor D2R-D2R, збільшило щільність гетерорецепторних комплексів A2AR-D2R в оболонці NAc і дорсальному стриатумі, а також зменшило щільність гетерорецепторних комплексів sigma1R-D2R в дорсальному стриатумі.

Висновки

Нинішні результати тривалого вживання алкоголю можуть відображати зниження рівня D2R за рахунок зниження homoreceptor комплексів D2R-D2R і експресії генів. Крім того, на основі антагоністичних взаємодій між A2AR і D2R підвищена щільність гетерорецепторних комплексів A2AR-D2R може свідчити про зниження спорідненості і сигналізації популяції D2R в межах комплексу. Таким чином, як знижений рівень D2R, так і знижена спорідненість протомераторів D2R в комплексі Striatal A2AR-D2R можуть лежить в основі зниженого радіолігандального зв'язування D2R у людей з AUD. Це підтримує гіпотезу гіподофамінергічної системи в AUD і пропонує гетерорецепторний комплекс A2AR-D2R як потенційну нову ціль лікування.