Αφηρημένος

Η κοκαΐνη ασκεί τα συμπεριφορικά διεγερτικά αποτελέσματά της διευκολύνοντας τις συναπτικές δράσεις των νευροδιαβιβαστών όπως η ντοπαμίνη και η σεροτονίνη. Είναι επίσης νευροτοξικό και γενικά κυτταροτοξικό, οδηγώντας σε θανάτους από υπερβολική δόση. Αποδεικνύουμε ότι οι κυτταροτοξικές δράσεις της κοκαΐνης αντικατοπτρίζουν την επιλεκτική ενίσχυση της αυτοφαγίας, μια διαδικασία που αποικοδομεί φυσιολογικά τους μεταβολίτες και τα κυτταρικά οργανίδια και ότι η ανεξέλεγκτη αυτοφαγία μπορεί επίσης να οδηγήσει σε κυτταρικό θάνατο. Στις καλλιέργειες του εγκεφάλου, η κοκαΐνη αυξάνει σημαντικά τα επίπεδα της LC3-II και εξαντλεί το p62, και οι δύο δράσεις είναι χαρακτηριστικές της αυτοφαγίας. Αντίθετα, η κοκαΐνη αποτυγχάνει να διεγείρει τις διεργασίες κυτταρικού θανάτου που αντικατοπτρίζουν τον παρθανάτο, που παρακολουθείται με διάσπαση της πολυ(ADP ριβόζης)πολυμεράσης-1 (PARP-1), ή νεκρόπτωση, που αξιολογείται από τα επίπεδα της φωσφορυλιωμένης πρωτεΐνης που μοιάζει με κινάση μικτής γενεαλογίας. Η φαρμακολογική αναστολή της αυτοφαγίας προστατεύει τους νευρώνες από τον κυτταρικό θάνατο που προκαλείται από την κοκαΐνη. Από την άλλη, η αναστολή του παρθανάτου, η νεκρόπτωση ή η απόπτωση δεν μετέβαλαν την κυτταροτοξικότητα της κοκαΐνης. Η εξάντληση του ATG5 ή beclin-1, κύριοι μεσολαβητές της αυτοφαγίας, αποτρέπει τον κυτταρικό θάνατο που προκαλείται από κοκαΐνη. Αντίθετα, η εξάντληση της κασπάσης-3, της οποίας η διάσπαση αντανακλά απόπτωση, αποτυγχάνει να μεταβάλει την κυτταροτοξικότητα της κοκαΐνης και η κοκαΐνη δεν μεταβάλλει τη διάσπαση της κασπάσης-3. Επιπλέον, η εξάντληση των PARP-1 ή RIPK1, βασικών μεσολαβητών του παρθανάτου και της νεκρόπτωσης, αντίστοιχα, δεν απέτρεψε τον κυτταρικό θάνατο που προκλήθηκε από κοκαΐνη. Οι αυτοφαγικές δράσεις της κοκαΐνης μεσολαβούνται από την οδό σηματοδότησης μονοξειδίου του αζώτου-γλυκεραλδεΰδης-3-φωσφορικής αφυδρογονάσης. Έτσι, η αυτοφαγία που σχετίζεται με την κοκαΐνη καταργείται με την εξάντληση του GAPDH μέσω του shRNA. από το φάρμακο CGP3466B, το οποίο αποτρέπει τη νιτροζυλίωση GAPDH. και μεταλλάσσοντας κυστεΐνη-150 του GAPDH, τη θέση της νιτροζυλίωσης. Οι θεραπείες που επηρεάζουν επιλεκτικά την αυτοφαγία που σχετίζεται με την κοκαΐνη μπορεί να αποφέρουν θεραπευτικό όφελος.