Resumo

Cocaína exerce seus efeitos comportamentais estimulante, facilitando ações sinápticas de neurotransmissores como a dopamina e a serotonina. Também é neurotóxico e amplamente citotóxicos, levando à morte de overdose. Demonstramos que as ações citotóxicas de cocaína refletem melhoria seletiva de autofagia, um processo que fisiologicamente degrada metabolitos e organelas celulares, e essa autofagia descontrolada também pode levar a morte celular. Em culturas de cérebro, a cocaína marcadamente aumenta os níveis de LC3-II e esgota p62, ambas as ações características de autofagia. Por outro lado, a cocaína falha estimular processos de morte celular, refletindo parthanatos, monitorado por clivagem da poly(ADP ribose) do polymerase-1 (PARP-1), ou necroptosis, avaliada pelos níveis de proteína quinase como domínio de linhagem mista fosforilada. Inibição farmacológica de autofagia protege os neurônios contra a morte celular induzida por cocaína. Por outro lado, a inibição da apoptose, necroptosis ou parthanatos não alterou citotoxicidade de cocaína. Depleção de ATG5 ou beclin-1, principais mediadores de autofagia, impede a morte celular induzida por cocaína. Por outro lado, esgotar caspase-3, cuja clivagem reflete a apoptose, falha ao alterar a citotoxidade de cocaína e cocaína não altera clivagem de caspase-3. Além disso, esgotar PARP-1 ou RIPK1, principais mediadores da parthanatos e necroptosis, respectivamente, não impediu morte celular induzida por cocaína. Autophagic ações de cocaína são mediadas pela sinalização via óxido nítrico-gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase. Assim, associada a cocaína autofagia é abolida pelo empobrecimento GAPDH através de shRNA; pela droga CGP3466B, que impede a GAPDH nitrosylation; e pela mutação de GAPDH, seu site de nitrosylation da cisteína-150. Tratamentos que influenciam seletivamente autofagia cocaína-associados podem pagar benefício terapêutico.