Points clés

Question: Existe-t-il une association biologique entre le gène des récepteurs de dopamine D2 (DRD2) et le trouble de consommation d’alcool?

Constatations : Cette méta-analyse de 62 études, dont 16 294 participants, a révélé que l’association entre DRD2 et l’alcool et l’hétérogénéité entre les études est associée à des fréquences d’allèle faussement faibles dans des études positives plutôt qu’à toute capacité du locus lié à conduire la transcription.

Signification: Ces observations concernant les facteurs à l’origine de l’association entre le trouble de consommation d’alcool et le DRD2 et les tactiques visant à identifier ces facteurs peuvent être pertinentes pour d’autres résultats qui sont très importants dans les méta-analyses, mais biologiquement dénués de sens et qui peuvent être associés à la recherche et aux soins cliniques.

Abstrait

Importance: L’association entre le gène du récepteur de dopamine D2 (DRD2) Taq1A locus (rs1800497) et le trouble de consommation d’alcool (AUD) est durable, mais l’objet d’une controverse de longue date; la méta-analyse des études sur 3 décennies montre une association entre rs1800497 et AUD, mais les analyses à l’échelle du génome n’ont détecté aucun rôle pour rs1800497 dans n’importe quel phénotype. Aucune preuve n’a émergé que rs1800497, qui est situé dans ANKK1, perturbe l’expression ou la fonction de DRD2.

Objectif : Résoudre les contradictions dans les études précédentes en identifiant les confusions cachées et en s’citant à des effets fonctionnels de rs1800497 et d’autres loci dans la région DRD2.

Sources de données: Les bases de données PubMed (882 études), Embase (1056 études) et Web of Science (501 études) ont été recherchées jusqu’en août 2018. Trois populations cliniques, les participants finlandais, amérindiens et afro-américains, ont été génotypes pour 208 à 277 polymorphismes informatifs à nucléotide (SNP) dans toute la région de DRD2 pour tester les associations de SNP dans cette région avec AUD.

Sélection de l’étude : Des études admissibles ont eu le diagnostic de l’AUD fait par des critères acceptés, des méthodes fiables de génotypage, des données de génotype suffisantes pour calculer des rapports de cotes et des TIC de 95%, et la disponibilité des fréquences d’allèle de contrôle ou des fréquences de génotype.

Extraction et synthèse des données : Après une méta-analyse de 62 études, la métarégression a été effectuée pour détecter l’hétérogénéité entre les études et pour explorer les effets des modérateurs, y compris les écarts de cas et les contrôles des fréquences d’allèle dans de grandes bases de données de population (ExAC et 1000 génomes). Le lien avec l’AUD et l’effet sur l’expression génique de rs1800497 ont été évalués dans le contexte d’autres SNP dans la région DRD2. L’analyse des données a été effectuée d’août 2018 à mars 2019. Cette étude fait suite aux éléments de déclaration privilégiés pour les examens systématiques et les méta-analyses.

Principaux résultats et mesures : Les effets du rs1800497 et d’autres SNP dans la région de DRD2 sur l’expression de gène ont été mesurés dans des échantillons de cerveau post mortem humains par l’expression allélique différentielle et évalués dans d’autres tissus par l’intermédiaire des données quantitatives de locus d’expression publique.

Résultats: Au total, 62 études sur DRD2 et AUD auprès de 16 294 participants ont été méta-analysées. Le SNP rs1800497 a été associé à l’AUD (rapport de cotes, 1,23; IC à 95%, 1,14-1,31; P et 0,001). Cependant, l’association était attribuable à des fréquences d’allèle faussement faibles dans les contrôles dans des études positives, qui ont également représenté une certaine hétérogénéité entre les études(I2 - 43%; IC de 95%, 23%-58%; Q61 à 107,20). L’expression allélique différentielle du cerveau post mortem humain et l’analyse des loci quantitatifs d’expression dans les données publiques ont indiqué qu’un locus ou loci à action cisuelle perturb le niveau de transcription DRD2 ; cependant, rs1800497 n’a pas et n’est pas dans un déséquilibre fort avec un tel locus. Dans l’ensemble de la région DRD2, d’autres SNP sont plus fortement associés à l’AUD que rs1800497, bien qu’aucun SNP DRD2 n’ait été significativement associé à ces 3 échantillons cliniques.

Conclusions et pertinence : Dans cette méta-analyse, l’association significative de DRD2 avec AUD a été réévaluée. L’association DRD2 était attribuable à des fréquences d’allèles de contrôle anormalement basse, et non à des fonctions, dans des études positives. Pour les études génétiques, la réplication statistique n’est pas une vérification.