Pontos-chave

Pergunta: Existe uma associação biológica entre o gene do receptor de dopamina D2(DRD2)e transtorno do uso de álcool?

Resultados: Esta meta-análise de 62 estudos, incluindo 16 294 participantes, constatou que a associação entre DRD2 e álcool e heterogeneidade entre estudos estão associadas a frequências de alelo espúrias em estudos positivos, em vez de qualquer capacidade do locus vinculado para conduzir a transcrição.

Significado: Essas observações sobre os fatores por trás da associação entre transtorno do uso de álcool e DRD2 e táticas para identificar esses fatores podem ser relevantes para outros achados altamente significativos em meta-análises, mas biologicamente sem sentido e que podem estar associados à pesquisa e aos cuidados clínicos.

Abstrata

Importância: A associação entre o gene do receptor de dopamina D2(DRD2) Taq1A locus (rs1800497) e transtorno do uso de álcool (AUD) é duradoura, mas o tema da controvérsia de longa data; meta-análise de estudos ao longo de 3 décadas mostra uma associação entre rs1800497 e AUD, mas análises em todo o genoma não detectaram nenhum papel para rs1800497 em qualquer fenótipo. Nenhuma evidência surgiu de que rs1800497, que está localizado em ANKK1, perturba a expressão ou função de DRD2.

Objetivo: Resolver contradições em estudos anteriores, identificando confundidores ocultos e aparecendo para efeitos funcionais de rs1800497 e outros loci na região DRD2.

Fontes de dados: Os bancos de dados pubmed (882), Embase (1056) e Web of Science (501 estudos) foram pesquisados até agosto de 2018. Três populações clínicas - finlandeses, nativos americanos e participantes afro-americanos - foram genotipadas para 208 a 277 polimorfismos informativos de nucleotídeo único (SNPs) em toda a região DRD2 para testar as associações de SNPs nesta região com AUD.

Seleção de estudo: Estudos elegíveis tiveram diagnóstico de AUD feito por critérios aceitos, métodos confiáveis de genotipagem, dados genótipos suficientes para calcular índices de probabilidades e 95% de IsC, e disponibilidade de frequências de aleais de controle ou frequências de genótipo.

Extração e Síntese de Dados: Após a meta-análise de 62 estudos, a metaregressão foi realizada para detectar a heterogeneidade entre estudos e explorar os efeitos dos moderadores, incluindo desvios de casos e controles de frequências de alelo em grandes bancos de dados populacionais (ExAC e 1000 Genomas). A ligação com o AUD e o efeito na expressão gênica do rs1800497 foram avaliados no contexto de outros SNPs na região DRD2. A análise de dados foi realizada de agosto de 2018 a março de 2019. Este estudo segue a diretriz de relatórios preferenciais para revisões sistemáticas e meta-análises.

Principais resultados e medidas: Os efeitos do rs1800497 e de outros SNPs na região DRD2 na expressão do gene foram medidos em amostras postmortem humanas do cérebro através da expressão alélica diferencial e avaliados em outros tecidos através dos dados quantitativos publicamente disponíveis do locus da expressão.

Resultados: Um total de 62 estudos de DRD2 e AUD com 16 294 participantes foram meta-analisados. O Rs1800497 SNP foi associado ao AUD (relação de probabilidades, 1,23; IC de 95%, 1,14-1,31; P &lt, 0,001). No entanto, a associação foi atribuída a frequências de alelo espúriamente baixas nos controles em estudos positivos, que também representaram alguma heterogeneidade entre estudos(I2 = I2 = I3%; 95% CI, 23%-58%; Q61 = 107,20). Expressão alílica diferencial do cérebro pós-morte humana e análise de loci quantitativos de expressão em dados públicos revelaram que um locus ou loci que atua cis perturbam o nível de transcrição do DRD2; no entanto, rs1800497 não e não está em forte desequilíbrio com tal locus. Em toda a região DRD2, outros SNPs estão mais fortemente associados ao AUD do que rs1800497, embora nenhum SNP DRD2 tenha sido significativamente associado nestas 3 amostras clínicas.

Conclusões e relevância: Nesta meta-análise, a associação significativa de DRD2 com AUD foi reavaliada. A associação DRD2 foi atribuída a frequências de alelo de controle anômalosamente baixas, não função, em estudos positivos. Para estudos genéticos, a replicação estatística não é verificação.