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Estudos epidemiológicos identificaram o transtorno por uso de álcool (AUD) como um fator de risco para a doença de Alzheimer (DA), mas há evidências conflitantes sobre como o uso de álcool promove a patologia da DA. Neste estudo, um paradigma moderado de consumo de duas garrafas de 10 semanas foi usado para identificar como a exposição crônica ao etanol altera a patologia, o metabolismo e o comportamento relacionados à β amiloide (Aβ). Camundongos APPswe/PSEN1dE9 (APP/PS1) expostos ao etanol mostraram aumento da atrofia cerebral e um aumento do número de placas amiloides. Análises posteriores revelaram que a exposição ao etanol levou a uma mudança na distribuição do tamanho da placa no córtex e no hipocampo. Camundongos expostos ao etanol desenvolveram um número maior de placas menores, potencialmente preparando o cenário para o aumento da proliferação de placas mais tarde na vida. Camundongos bebedores de etanol APP/PS1 também apresentaram déficits na construção de ninhos, uma métrica de autocuidado, bem como aumento da atividade locomotora e exploração da zona central em um teste de campo aberto. A exposição ao etanol também levou a uma mudança diurna no comportamento alimentar, que foi associada a mudanças na homeostase da glicose e na intolerância à glicose. Experimentos complementares de microdiálise in vivo foram usados para medir como o etanol agudo modula diretamente a Aβ no líquido intersticial do hipocampo (ISF). O etanol agudo aumentou transitoriamente os níveis de glicose ISF do hipocampo, sugerindo que o etanol afeta diretamente o metabolismo cerebral. O etanol agudo também aumentou seletivamente os níveis de ISF Aβ40, mas não ISF Aβ42, durante a retirada. Por fim, o consumo crônico de etanol aumentou os níveis de mRNA do receptor N-metil-d-aspartato (NMDAR) e diminuiu os níveis de mRNA do receptor de ácido γ-aminobutírico tipo A (GABAAR), indicando uma potencial mudança hiperexcitável no equilíbrio excitatório/inibitório (E/I) do cérebro. Coletivamente, esses experimentos sugerem que o etanol pode aumentar a deposição de Aβ, interrompendo o metabolismo e o equilíbrio E/I do cérebro. Além disso, este estudo fornece evidências de que um paradigma de consumo moderado culmina em uma interação entre o uso de álcool e fenótipos relacionados à DA com uma potencialização da patologia relacionada à DA, disfunção comportamental e comprometimento metabólico.