Resumen

Fondo

Atascamiento del ligand reducido dopamina D2 (D2R) del receptor se ha demostrado repetidamente en el estriado de los seres humanos con el trastorno de uso de alcohol (AUD). El atascamiento de D2R atenuado ha sugerido que reflejan una reducida densidad de D2R, que a su vez se ha propuesto a anhelar y recidiva. Sin embargo, los resultados de estudios roedores abordar los efectos de alcohol potable en densidad de D2R han sido inconsistentes.

Métodos

Se utilizó un modelo de consumo de alcohol validado (acceso intermitente al 20% de alcohol) en ratas Wistar para estudiar los efectos del alcohol voluntario beber (al menos 12 semanas) de D2R en el striatum en comparación con las de ratas control alcohol‐naïve de age‐matched. Transcriptasa reversa PCR cuantitativa se utilizó para cuantificar los niveles de expresión de los genes de Drd2 del isoform‐specific. Mediante pirosecuenciación de bisulfito, se determinaron los niveles de metilación de ADN de una región reguladora del gen Drd2 . Análisis de proximidad in situ la ligadura fue utilizado para medir densidades de complejos de receptores D2R: sigma1, D2R‐D2R y adenosina A2A receptor (A2AR) ‐D2R ‐D2R receptor (sigma1R).

Resultados

Largo plazo voluntario alcohol beber significativamente redujo los niveles de mRNA de la isoforma larga de D2R en el Núcleo accumbens (NAc) pero no altera los niveles de metilación CpG en la secuencia analizada del gen Drd2 . Alcohol potable también redujo la densidad estriada de complejos de homoreceptor de D2R‐D2R aumentó la densidad de A2AR‐D2R heteroreceptor complejos en la cáscara de la NAc y el estriado dorsal y disminución de la densidad de sigma1R‐D2R heteroreceptor complejos en la estriado dorsal.

Conclusiones

Los resultados sobre consumo de alcohol de largo plazo podrían reflejar niveles reducidos de D2R mediante reducciones en D2R‐D2R homoreceptor complejos y expresión génica. Además, basado en interacciones antagónicas entre A2AR y D2R, un aumento de la densidad de A2AR‐D2R heteroreceptor complejos podría indicar una afinidad reducida y señalización de la población de D2R en el complejo. Por lo tanto, ambos reducción niveles estriatales D2R y reducido D2R protómero afinidad en el estriado A2AR‐D2R complejo podría subyacer D2R radioligand binding en los seres humanos con AUD. Esto apoya la hipótesis de un sistema de hypodopaminergic en AUD y sugiere la heteroreceptor A2AR‐D2R complejo como un objetivo potencial de tratamiento nuevo.