Trabajando con ratones, los investigadores del Johns Hopkins han contribuido significativa nueva evidencia para apoyar la idea de que altas dosis de cocaína matan neuronas mediante la activación de la autofagia hiperactiva, un proceso en el cual células digieren literalmente sus propias entrañas. Sus resultados, además, traen consigo un posible antídoto, un CGP3466B denominado compuesto experimental.

Un Resumen del estudio, que también encontró señales de la autofagia en las células cerebrales de ratones cuya cocaína de madres que recibieron durante el embarazo, fue publicado en las actas de la Academia Nacional de Ciencias.

"Realizamos 'autopsias' para averiguar cómo las células mueren por altas dosis de cocaína,", dice Solomon Snyder, M.D., profesor de Neurociencia de la Johns Hopkins University School of Medicine. "Esa información nos dio una visión inmediata cómo podríamos utilizar un conocido compuesto para interferir con procesos y prevenir el daño".

Después de descubrir en 1990 que las células del cerebro utilizan el óxido nítrico del gas para comunicarse, Snyder y su equipo de investigación han pasado décadas estudiando su impacto. En 2013, el equipo encontró que el óxido nítrico está implicado en la muerte celular inducida por la cocaína a través de sus interacciones con GAPDH, una enzima, pero no aprender cómo precisamente las células morían.

Para averiguar, el equipo de investigación examinó las células nerviosas de cerebro de ratón en busca de pistas. Snyder dice células, como los animales enteros, puede morir de temperaturas extremas, las toxinas y trauma físico, pero también puede cometer "suicidio" de tres maneras que químicamente son programados y controlados por diversas proteínas.

Una de esas formas es la autofagia, un celular normal y muy necesario "proceso de limpieza" que libera las células de los desechos que se acumulan en las vacuolas de membrana cerrada o "bolsas" dentro de la célula. Estas bolsas se fusionan con otras bolsas, lisosomas ricos en enzimas, que están llenos de ácidos que degradan el contenido de las vacuolas. Sólo cuando este proceso se acelera y gira fuera de control provoca la muerte celular, explica Snyder.

Mediante la medición de cambios en los niveles de proteínas que controlan cada programa de muerte celular y mediante la observación de cambios físicos de las células, el equipo vio claramente que la cocaína causa muerte neuronal de la célula a través de la autofagia fuera de control. Confirmó los resultados anteriores de otros dos grupos que encuentran cocaína-inducida de la autofagia en astrocitos y microglía, que son células de soporte de la neurona.

"Una célula es como un hogar que está constantemente generando basura," dijo Prasun Guha, doctorado, postdoctorado en la Universidad Johns Hopkins y autor principal del documento. "Autofagia es el ama de casa que saca de la basura, es generalmente una buena cosa. Pero cocaína hace el ama de llaves tiramos cosas realmente importantes, como las mitocondrias, que producen energía para la célula."

Porque el equipo ya sabía que el óxido nítrico y GAPDH estuvieron implicados en el proceso, probaron la capacidad de la CGP3466B compuesto, conocido por interrumpir las interacciones del óxido nítrico/GAPDH, para detener la autofagia cocaína-inducida. También probaron otros químicos conocidos para evitar que las otras dos formas de suicidio celular, pero sólo CGP3466B protegida ratón células nerviosas en el cerebro de la muerte por cocaína.

Según investigaciones anteriores del mismo equipo, CGP3466B también fue capaz de rescatar a las células del cerebro de ratones vivos de los efectos letales de la cocaína, pero no habían conectado el fenómeno a la autofagia. Cuando los científicos recientemente dieron a ratones una dosis de cocaína y buscaban signos de la autofagia en las células cerebrales, que detectan las proteínas asociadas de autofagia y cambios en vacuolas en adultos y en ratón cachorros cuyas madres habían recibido la cocaína durante el embarazo.

"Desde cocaína trabaja exclusivamente para modular la autofagia frente a otros programas de muerte celular, hay más posibilidades que podemos desarrollar nuevas terapéutica específica para eliminar su toxicidad," afirma Maged M. Harraz, pH.d., investigador asociado en la Universidad Johns Hopkins y principal coautor del libro.

Snyder dice que el equipo espera que su trabajo llevará eventualmente a tratamientos que protegen a niños y adultos de los devastadores efectos de la cocaína en el cerebro. Ya que CGP3466B ya ha sido probado en ensayos clínicos de fase II para tratar (infructuosamente) la enfermedad de Parkinson y la ELA, se sabe que es seguro para los seres humanos, pero la cautela de los investigadores que muchos años más de estudios se necesitan para mostrar definitivamente si se trata de eficaz para prevenir el daño de la cocaína, primero en ratones y en seres humanos. También quieren crear y probar derivados de CGP3466B para aprender más sobre la cocaína-inducida de la autofagia y ver si la cocaína está matando las células fuera del cerebro.

Este trabajo fue financiado por una subvención del Instituto Nacional de abuso de drogas.