La dépendance à la cocaïne se caractérise par un dysfonctionnement dans les circuits cérébraux liés à la récompense, ce qui conduit à une motivation inadaptée à la recherche et à la prise de la drogue. Il n’existe actuellement aucune pharmacothérapie cliniquement disponible pour traiter la dépendance à la cocaïne. Grâce à un large écran de médiateurs immunitaires innés, nous identifions le facteur stimulant granulocyte-colonie (G-CSF) comme un médiateur puissant des adaptations induites par la cocaïne. Ici, nous rapportons que G-CSF potentialise des augmentations induites par la cocaïne de l’activité neuronale dans le noyau accumbens (NAc) et le cortex préfrontal. En outre, les injections de G-CSF potentialiser la cocaïne placent la préférence et d’améliorer la motivation à la cocaïne autoadminister, tout en n’affectant pas les réponses aux récompenses naturelles. L’infusion d’anticorps neutralisants G-CSF dans le NAc bloque la capacité de G-CSF de moduler les effets comportementaux de la cocaïne, fournissant un lien direct entre l’action centrale de G-CSF dans NAc et la récompense de cocaïne. Ces résultats démontrent que la manipulation de G-CSF est suffisante pour modifier la motivation de la cocaïne, mais pas des récompenses naturelles, fournissant une avenue pharmacothérapeutique pour manipuler les comportements addictifs sans potentiel d’abus.