Abstrait

L’épissage alternatif étendu de 3′ du gène de récepteur d’opioid de mu OPRM1 crée plusieurs variantes c-terminal d’épissage. Cependant, leur pertinence comportementale reste inconnue. La présente étude a généré 3 modèles de souris mutantes avec des terminis C tronqués dans 2 souches de souris différentes, C57BL/6J (B6) et 129/SvEv (129). Une souris a tronqué tous les termini C en aval d’Oprm1 exon 3 (souris mE3M), tandis que les deux autres queues c-terminale sélectivement tronquées codées par l’exon 4 (souris mE4M) ou l’exon 7 (souris mE7M). Les études de ces souris ont indiqué des rôles divergents pour le termini de C dans les comportements induits par la morphine, soulignant l’importance des variantes c-terminales dans les actions complexes de morphine. Chez les souris mE7M-B6, la troncation exon 7-associée a diminué la tolérance et la récompense de morphine sans altérer la dépendance physique, tandis que la troncation exon 4–associée chez les souris mE4M-B6 a facilité la tolérance à la morphine et réduit la dépendance à la morphine sans affecter la récompense de morphine. Les souris mutantes mE7M-B6 ont perdu la désensibilisation induite par la morphine des récepteurs dans le tronc cérébral et l’hypothalamus, ce qui correspond à la participation de l’exon 7 à la tolérance à la morphine. Dans les études cellulaires, les variantes exon 7–associées ont déplacé le biais de plusieurs opioïdes mu vers β-arrestine 2 au-dessus de l’activation de protéine de G comparée à la variante exon 4–associée, suggérant une interaction des queues de c-terminale exon 7–associées avec β-arrestin 2 dans la désensibilisation et la tolérance induites par la morphine. Ensemble, les effets différentiels de la troncation c-terminale illustrent l’importance pharmacologique de l’épissage alternatif OPRM1 3′.