Resumo

Splicing alternativo extensa 3 ' do gene do receptor opioide mu OPRM1 cria diversas variantes de tala do C-terminal. No entanto, a sua relevância em termos comportamental permanece desconhecida. O presente estudo gerou 3 modelos de rato mutante com truncado C termini em cepas de 2 mouse diferente, C57BL/6J (B6) e 129/SvEv (129). Um rato truncado todos C termini a jusante de Oprm1 exon 3 (ratos de mE3M), enquanto as outras duas seletivamente truncado C-terminal caudas codificado por exon 4 (mE4M ratos) ou exon 7 (ratos de mE7M). Estudos destes ratos revelaram papéis divergentes para a termini C em comportamentos induzida pela morfina, destacando a importância das variantes do C-terminal em ações complexas de morfina. Em camundongos mE7M-B6, o truncamento do exon 7 – associado diminuiu tolerância de morfina e recompensa sem alterar a dependência física, Considerando que o truncamento de exon 4 – associado em camundongos mE4M-B6 facilitou a tolerância de morfina e reduzido a dependência de morfina sem afetando a recompensa de morfina. mE7M-B6 ratos mutantes perdida a dessensibilização do receptor induzida pela morfina no tronco cerebral e hipotálamo, consistente com envolvimento do exon 7 na tolerância de morfina. Em estudos baseados em células, variantes de exon 7 – associados mudaram o viés de vários opioides mu em direção 2 β-arrestin sobre ativação de proteína G em comparação com a variante exon 4 – associados, sugerindo uma interação do exon 7 – associado C-terminal coroa com 2 β-arrestin na dessensibilização induzida pela morfina e tolerância. Juntos, os efeitos diferenciais de truncamento do C-terminal de ilustram a importância farmacológica de splicing alternativo OPRM1 3 '.