Le système endocannabinoïde est répandu dans tout le système nerveux central et son récepteur de type 1 (CB1) joue un rôle crucial dans la prévention de la neurotoxicité causée par l’activation des récepteurs glutamate N-méthyl-D-aspartate (NMDARs). N En effet, c’est l’activité des NMDARs eux-mêmes qui impose des exigences aux cannabinoïdes endogènes afin de contrôler leurs courants de calcium. Par conséquent, un rôle physiologique de ce système est de maintenir l’activité NMDAR dans les limites sûres, protégeant ainsi les cellules neurales de l’excitotoxicité. Ainsi, les cannabinoïdes peuvent pouvoir contrôler les dysfonctionnements neuronaux liés à l’activation NMDAR; cependant, les principaux obstacles à l’utilisation thérapeutique de ces composés sont leurs effets psychotropes et l’influence négative sur la performance cognitive. Des études chez l’homme ont indiqué que l’abus de cannabis fumé peut favoriser la psychose et même précipiter les symptômes circonstanciellement de la schizophrénie, bien que ce dernier semble exiger une vulnérabilité antérieure chez l’individu. Il est possible que les cannabinoïdes provoquent la psychose/schizophrénie reflétant un mécanisme commun à la neuroprotection : la réduction de l’activité NMDAR. Les cannabinoïdes sont proposés pour produire un tel effet en réduisant la libération pré-synaptique du glutamate ou en interférant avec les voies de signalisation post-synaptiques NMDAR-réglementées. L’efficacité d’un tel contrôle exige que le système endocannabinoïde applique son influence négative d’une manière proportionnelle à la force de la signalisation NMDAR. Ainsi, les cannabinoïdes agissant au mauvais moment ou exerçant une influence inappropriée sur leurs récepteurs peuvent causer l’hypofonction NMDAR. Le but de la présente revue est d’attirer l’attention du lecteur sur l’association CB1-NMDAR fonctionnelle et physique nouvellement décrite, qui peut élucider le scénario requis pour le contrôle rapide et efficace de l’activité NMDAR. La question de savoir si les modifications de ces mécanismes peuvent augmenter l’hypofonction NMDAR menant à la vulnérabilité à la schizophrénie sera décrite.