O sistema endocanabinoide é generalizado em todo o sistema nervoso central e seu receptor tipo 1 (CB1) desempenha um papel crucial na prevenção da neurotoxicidade causada pela ativação de receptores de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDARs). Na verdade, é a atividade dos próprios NMDARs que fornece as demandas sobre os canabinóides endógenos, a fim de controlar suas correntes de cálcio. Portanto, um papel fisiológico deste sistema é manter a atividade NMDAR dentro de limites de segurança, protegendo assim as células neurais da excitotoxicidade. Assim, os canabinóides podem ser capazes de controlar as disfunções neurais relacionadas à superativação NMDAR; no entanto, os principais obstáculos à utilização terapêutica desses compostos são os seus efeitos psicotrópicos e a influência negativa no desempenho cognitivo. Estudos em seres humanos indicaram que o abuso de cannabis fumada pode promover a psicose e até mesmo circunstancialmente precipites sintomas da esquizofrenia, embora este último pareça exigir uma vulnerabilidade prévia no indivíduo. É possível que os canabinóides provoquem psicose/esquizofrenia refletindo um mecanismo comum à neuroproteção: a redução da atividade de NMDAR. Os canabinóides são propostos para produzir tal efeito, reduzindo a liberação pré-sináptica de glutamato ou interferindo com vias de sinalização regulamentadas por NMDAR pós-sinápticas. A eficácia de tal controle requer que o sistema endocanabinoide aplique sua influência negativa de forma proporcional à força da sinalização NMDAR. Assim, os canabinóides agindo na hora errada ou exercendo uma influência inadequada sobre seus receptores podem causar hipofunção NMDAR. O objetivo da presente revisão é chamar a atenção do leitor para a recém-descrita Associação funcional e física CB1 – NMDAR, que pode elucidar o cenário exigido para o controle rápido e eficaz da atividade de NMFAZER. Se as alterações nesses mecanismos podem aumentar a hipofunção NMDAR levando à vulnerabilidade à esquizofrenia será delineada.