I recettori Sigma σ1 e σ2 sono bersagli della cocaina. Nonostante condividano un nome simile, i due recettori sono strutturalmente non correlati e il loro ruolo fisiologico è sconosciuto. La cocaina aumenta il livello di dopamina, un neurotrasmettitore chiave nelle aree di controllo motorio e ricompensa del SNC. Mentre il farmaco influenza anche la segnalazione dopaminergica attraverso le modulazioni allosteriche esercitate da σ1R che interagiscono con i recettori della dopamina D1 e D2, anche la potenziale regolazione della trasmissione dopaminergica da parte di σ2R è sconosciuta. Dimostriamo qui che σ2R può formare complessi eterorecettoriali con D1 ma non con i recettori D2 . Notevolmente i recettori σ1, σ2 e D1 possono formare eterotrimeri con particolari proprietà di segnalazione. La determinazione dei livelli di cAMP, l'attivazione della MAP chinasi e i saggi label-free dimostrano interazioni allosteriche all'interno del trimero. È importante sottolineare che la presenza di σ2R induce bias nella trasduzione del segnale poiché i ligandi σ2R aumentano la segnalazione cAMP mentre riducono l'attivazione della MAP chinasi. Questi effetti, che sono opposti a quelli esercitati tramite σ1R, suggeriscono che la segnalazione mediata dal recettore D1 dipende dal grado di formazione del trimero e dall'equilibrio differenziale dell'espressione del recettore sigma e dell'eterorecettore nel consumo acuto rispetto a quello cronico di cocaina. Sebbene il ruolo fisiologico sia sconosciuto, il complesso eterorecettore formato dai recettori σ1, σ2 e D1 si presenta come rilevante per veicolare le azioni della cocaina sui circuiti di controllo motorio e di ricompensa e come fattore chiave nell'acquisizione dell'abitudine alla dipendenza.

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