Astratto

Razionale

L'alcolismo è una malattia recidivante primaria e cronica di ricompensa cerebrale, motivazione, memoria e circuiti correlati. È caratterizzato dal continuo consumo di alcol da parte di un individuo nonostante le conseguenze negative legate all'uso di alcol, che è esemplificato dall'uso di alcol che porta a compromissione o angoscia clinicamente significativi. Il consumo cronico di alcol aumenta l'espressione di molecole di segnalazione immunitaria innate (ISM) nel cervello che alterano i processi cognitivi e promuovono il consumo di alcol.

Obiettivi

Svelare i meccanismi dell'induzione del gene neuroimmune indotto dall'alcol è complicato da loop positivi di citochine multiple e altre molecole di segnalazione che convergono sul fattore nucleare kappa-light-chain-enhancer delle cellule B attivate e sulla proteina attivatrice-1 che porta all'induzione di ulteriori molecole di segnalazione neuroimmunitarie che amplificano ed espandono l'espressione degli ISM.

Risultati

Studi del nostro laboratorio che impiegano la reazione a catena della polimerasi a trascrizione inversa (RT-PCR) per valutare l'mRNA, l'immunoistochimica e l'analisi Western blot per valutare l'espressione proteica e altri suggeriscono che l'etanolo aumenta il gene neuroimmune cerebrale e l'espressione proteica attraverso due meccanismi distinti che coinvolgono (1) l'induzione sistemica di molecole immunitarie innate che vengono trasportate dal sangue al cervello e (2) il rilascio diretto della casella di gruppo ad alta mobilità 1 (HMGB1) dai neuroni nel cervello. Segnali HMGB1 rilasciati attraverso più recettori, in particolare il recettore Toll-like (TLR) 4, che potenziano le risposte del recettore delle citochine portando a uno stato ipereccitabile che interrompe le reti neuronali e aumenta la morte neuronale eccitotossica. L'attivazione del gene immunitario innato nel cervello è persistente, coerente con la malattia cronica recidivante che è l'alcolismo. L'espressione di HMGB1, TLR e altri ISM è aumentata di parecchie volte nella corteccia frontale orbitale umana e l'espressione di queste molecole è altamente correlata tra loro, così come il consumo di alcol nel corso della vita e l'età di inizio del bere.

Conclusioni

La natura persistente e cumulativa dell'alcol sull'induzione del gene HMGB1 e TLR supporta il loro coinvolgimento nei cambiamenti a lungo termine indotti dall'alcol nella funzione cerebrale e nella neurodegenerazione.