Abstrata

Lógica

O alcoolismo é uma doença primária, crônica de recaída de recompensa cerebral, motivação, memória e circuitos relacionados. Caracteriza-se pelo consumo contínuo de um indivíduo, apesar das consequências negativas relacionadas ao uso de álcool, que é exemplificada pelo uso de álcool levando a prejuízos ou angústias clinicamente significativas. O consumo crônico de álcool aumenta a expressão de moléculas inatas de sinalização imunológica (ISMs) no cérebro que alteram processos cognitivos e promovem o consumo de álcool.

Objectivos

Desvendar os mecanismos de indução genética neuroimune induzida pelo álcool é complicado por loops positivos de múltiplas citocinas e outras moléculas de sinalização que convergem sobre o fator nuclear kappa-light-chain-enhancer de células E ativados células B e ativador proteína-1 levando à indução de moléculas adicionais de sinalização neuroimune que amplificam e expandem a expressão dos ISMs.

Resultados

Estudos do nosso laboratório que empregam a reação da cadeia de polimerase de transcrição reversa (RT-PCR) para avaliar mRNA, imunohistoquímica e análise de manchas ocidentais para avaliar a expressão proteica, e outros sugerem que o etanol aumenta o gene neuroimune cerebral e expressão proteica através de dois mecanismos distintos envolvendo (1) indução sistêmica de moléculas imunes inatas que são transportadas do sangue para o cérebro e (2) a liberação direta da caixa de grupo de alta mobilidade 1 (HMGB1) dos neurônios no cérebro. Sinais HMGB1 lançados através de múltiplos receptores, particularmente receptor semelhante a pedágio (TLR) 4, que potencializam as respostas do receptor de citocina levando a um estado hiperexcitador que interrompe redes neuronais e aumenta a morte neuronal excitotóxica. A ativação do gene imunológico inata no cérebro é persistente, consistente com a doença crônica de recaída que é o alcoolismo. A expressão de HMGB1, TLRs e outros ISMs é aumentada várias vezes no córtex frontal orbital humano, e a expressão dessas moléculas é altamente correlacionada entre si, bem como o consumo de álcool vitalícia e a idade do início da bebida.

Conclusões

A natureza persistente e cumulativa do álcool na indução genética HMGB1 e TLR suporta seu envolvimento em mudanças induzidas pelo álcool a longo prazo na função cerebral e na neurodegeneração.