Astratto

La cocaina esercita i suoi effetti stimolanti comportamentali facilitando le azioni sinaptiche dei neurotrasmettitori come la dopamina e la serotonina. È anche neurotossico e ampiamente citotossico, portando a morti per overdose. Dimostriamo che le azioni citotossiche della cocaina riflettono il potenziamento selettivo dell'autofagia, un processo che degrada fisiologicamente metaboliti e organelli cellulari e che l'autofagia incontrollata può anche portare alla morte cellulare. Nelle colture cerebrali, la cocaina aumenta notevolmente i livelli di LC3-II e esaurisce p62, entrambe le azioni caratteristiche dell'autofagia. Al contrario, la cocaina non riesce a stimolare i processi di morte cellulare che riflettono i partenati, monitorati dalla scissione della poli(ADP ribosi)polimerasi-1 (PARP-1), o necroptosi, valutata dai livelli di proteina fosforilata mista di chinasi simile al dominio. L'inibizione farmacologica dell'autofagia protegge i neuroni dalla morte cellulare indotta dalla cocaina. D'altra parte, l'inibizione di partenosi, necroptosi o apoptosi non ha modificato la citotossicità della cocaina. L'esaurimento di ATG5 o beclin-1, i principali mediatori dell'autofagia, previene la morte cellulare indotta dalla cocaina. Al contrario, l'esaurimento della caspasi-3, la cui scissione riflette l'apoptosi, non riesce ad alterare la citotossicità della cocaina e la cocaina non altera la scissione della caspasi-3. Inoltre, l'esaurimento di PARP-1 o RIPK1, mediatori chiave di parthanatos e necroptosi, rispettivamente, non ha impedito la morte cellulare indotta dalla cocaina. Le azioni autofagiche della cocaina sono mediate dalla via di segnalazione dell'ossido nitrico-gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi. Pertanto, l'autofagia associata alla cocaina viene abolita esaurendo il GAPDH tramite shRNA; dal farmaco CGP3466B, che previene la nitrosilazione GAPDH; e mutando cisteina-150 di GAPDH, il suo sito di nitrosilazione. I trattamenti che influenzano selettivamente l'autofagia associata alla cocaina possono offrire benefici terapeutici.