Абстрактні

Великий 3′ альтернативне зрячення гена му опіоїдного рецептора OPRM1 створює кілька варіантів Злоби C-терміналу. Однак їхня поведінкова актуальність залишається невідомою. Дане дослідження породило 3 моделі миші-мутанта з усіченими C терміні в 2 різних штамах миші, C57BL / 6J (B6) і 129 / SvEv (129). Одна миша скорочує всі C терміні вниз за течією Oprm1 exon 3 (мишей mE3M), а дві інші вибірково скорочують C-термінальні хвости, закодовані або exon 4 (мишей mE4M) або exon 7 (мишей mE7M). Дослідження цих мишей виявили розбіжні ролі для терміні С в поведінці, викликаній морфіном, підкреслюючи важливість варіантів С-терміналу в складних морфінових діях. У мишей mE7M-B6 скорочення, пов'язане з 7-асоційованим скороченням, зменшило толерантність до морфіну і нагороду, не змінюючи фізичну залежність, тоді як експонування 4-асоційованого скорочення у мишей mE4M-B6 сприяло толерантності морфіну і зменшило залежність морфіну, не впливаючи на винагороду морфіну. Миші-мутанти mE7M-B6 втратили десенсибілізацію рецепторів, викликаних морфіном, у стовбурі головного мозку та гіпоталамусі, що узгоджується з участю екзона 7 у толерантності до морфіну. У клітинних дослідженнях, exon 7-асоційовані варіанти перемістили ухил декількох му опіоїдів у бік β-arrestin 2 над активацією білка G в порівнянні з варіантом, пов'язаним з exon 4, що свідчить про взаємодію екзону 7-асоційованих C-терміналів хвостів з β-arrestin 2 в десенсибілізації та толерантності, викликаних морфіном. Разом, деференціальні ефекти T-терміналу обрізки ілюструють фармакологічну важливість альтернативного зрячості OPRM1 3′.