Abstracto

Fundamento

El alcoholismo es una enfermedad primaria, crónica recurrente de recompensa cerebral, motivación, memoria, y circuitos relacionados. Se caracteriza por el consumo continuo de alcohol de un individuo a pesar de las consecuencias negativas relacionadas con el consumo de alcohol, lo que se ejemplifica por el consumo de alcohol que conduce a un deterioro o angustia clínicamente significativo. El consumo crónico de alcohol aumenta la expresión de moléculas de señalización inmune innatas (ISM) en el cerebro que alteran los procesos cognitivos y promueven el consumo de alcohol.

Objetivos

Desentrañar los mecanismos de inducción de genes neuroinmunes inducidos por el alcohol se complica por bucles positivos de múltiples citoquinas y otras moléculas de señalización que convergen en el factor nuclear kappa-light-chain-enhancer de células B activadas y activador proteína-1 que conduce a la inducción de moléculas de señalización neuroinmune adicionales que amplifican y expanden la expresión de ISM.

Resultados

Los estudios de nuestro laboratorio que emplean la reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa (RT-PCR) para evaluar el ARNm, la inmunohistoquímica y el análisis de manchas occidentales para evaluar la expresión de proteínas, y otros sugieren que el etanol aumenta el gen neuroinmune del cerebro y expresión de proteínas a través de dos mecanismos distintos que implican (1) inducción sistémica de moléculas inmunes innatas que se transportan de la sangre al cerebro y (2) la liberación directa de la caja de grupo de alta movilidad 1 (HMGB1) de las neuronas en el cerebro. Liberan señales HMGB1 a través de múltiples receptores, particularmente el receptor similar a un peaje (TLR) 4, que potencian las respuestas de los receptores de citoquinas que conducen a un estado hiperexcitable que interrumpe las redes neuronales y aumenta la muerte neuronal excitotóxica. La activación del gen inmune innato en el cerebro es persistente, consistente con la enfermedad crónica recurrente que es el alcoholismo. La expresión de HMGB1, TLRs y otros ISM se incrementa varias veces en la corteza orbital humana, y la expresión de estas moléculas está altamente correlacionada entre sí, así como el consumo de alcohol de por vida y la edad de inicio de la bebida.

Conclusiones

La naturaleza persistente y acumulativa del alcohol en HMGB1 y la inducción del gen TLR apoyan su participación en cambios a largo plazo inducidos por el alcohol en la función cerebral y la neurodegeneración.