Astratto

L'ampio splicing alternativo 3′ del gene del recettore mu oppioide OPRM1 crea più varianti di giunzione C-terminale. Tuttavia, la loro rilevanza comportamentale rimane sconosciuta. Il presente studio ha generato 3 modelli murini mutanti con termini C troncati in 2 diversi ceppi di topo, C57BL/6J (B6) e 129/SvEv (129). Un topo ha troncato tutti i termini C a valle dell'esone Oprm1 3 (topi mE3M), mentre gli altri due code C-terminali selettivamente troncate codificate dall'esone 4 (topi mE4M) o dall'esone 7 (topi mE7M). Gli studi su questi topi hanno rivelato ruoli divergenti per i termini C nei comportamenti indotti dalla morfina, evidenziando l'importanza delle varianti C-terminali nelle azioni complesse della morfina. Nei topi mE7M-B6, il troncamento associato all'esone 7 ha diminuito la tolleranza e la ricompensa della morfina senza alterare la dipendenza fisica, mentre il troncamento associato all'esone 4 nei topi mE4M-B6 ha facilitato la tolleranza alla morfina e ridotto la dipendenza dalla morfina senza influenzare la ricompensa della morfina. I topi mutanti mE7M-B6 hanno perso la desensibilizzazione del recettore indotta dalla morfina nel tronco cerebrale e nell'ipotalamo, in linea con il coinvolgimento dell'esone 7 nella tolleranza alla morfina. Negli studi basati sulle cellule, le varianti associate all'esone 7 hanno spostato il pregiudizio di diversi oppioidi mu verso l'β-arrestina 2 rispetto all'attivazione della proteina G rispetto alla variante associata all'esone 4, suggerendo un'interazione delle code C-terminali associate all'esone 7 con la β-arrestina 2 nella desensibilizzazione e tolleranza indotte dalla morfina. Insieme, gli effetti differenziali del troncamento C-terminale illustrano l'importanza farmacologica dello splicing alternativo OPRM1 3′.