Воздействие никотина на развитие порождает межпоколенческую подавление и аберрантную посттрансляционную модификацию кардинальных эпигенетических факторов в лобной коре, полосатых полосах и гиппокампе мышей-подростков

Абстрактный

Фон

Курение матерью традиционных или электронных сигарет во время беременности, которое представляет собой воздействие никотина на развитие (DNE), повышает риск нарушений развития нервной системы, включая СДВГ, аутизм и шизофрению у детей. Моделируя передаваемые из поколения в поколение последствия курения во время беременности, мы ранее продемонстрировали, что как в первом, так и во втором поколении подростковое потомство самок мышей, подвергшихся воздействию никотина, демонстрируют повышенное предпочтение никотина, гиперактивность и рискованное поведение, аберрантную ритмичность активности домашней клетки, никотиновый ацетилхолиновый рецептор и дисфункцию переносчика дофамина, нарушение фурин-опосредованного протеолиза proBDNF, рецептор глюкокортикоидов, связанный с гипокортикостеремией гипоактивность и глобальное гипометилирование ДНК в лобной коре и полосатых полосах. Этот ансамбль мультипоколенческих ДНЭ-индуцированных поведенческих, нейрофармакологических, нейротрофических, нейроэндокринных и ДНК-метиломных аномалий повторяет патосимптоматику нарушений развития нервной системы, таких как СДВГ, аутизм и шизофрения. Продолжая исследовать эпигенетические основы фенотипических аберраций, индуцированных несколькими поколениями, в настоящем исследовании изучалась экспрессия и фосфорилирование ключевых эпигенетических факторов с помощью множества экспериментов с иммуноблоттингом.

Результаты

Данные показывают, что ДНЭ вызывает межпоколенческий дефицит экспрессии кортикостриатальной ДНК-метилтрансферазы 3A (DNMT3A), сопровождаемый подавлением метил-CpG-связывающего белка 2 (MeCP2) и гистондеацетилазы 2 (HDAC2) в лобной коре и гиппокампе, в то время как экспрессия десяти-одиннадцати транслоказ метилцитозиндиоксигеназы 2 (TET2) остается неизменной. Кроме того, ДНЭ вызывает мультипоколенные аномалии в HDAC2 (Ser394), но не MeCP2 (Ser421) фосфорилирования в лобной коре, полосатых полосах и гиппокампах.

Выводы

В свете обширной регуляторной роли генов DNMT3A, MeCP2 и HDAC2 результаты этого исследования о том, что DNE вызывает подавление и аберрантную посттрансляционную модификацию этих факторов как у мышей с ДНЭ первого, так и у второго поколения, предполагают, что эпигенетические возмущения могут представлять собой механистический центр для передачи между поколениями фенотипов, подобных нарушениям развития нервной системы, вызванным ДНЭ.