Связанный с аутофагией белок Becn2 регулирует поведение кокаинового вознаграждения в дофаминергической системе

Абстрактный

Злоупотребление наркотиками является одной из важнейших проблем общественного здравоохранения. Кокаин является широко распространенным наркотиком во всем мире, который вызывает различные виды поведения, связанные с вознаграждением. Механизмы, лежащие в основе расстройств, вызванных употреблением кокаина, остаются нераскрытыми, и эффективные методы лечения отсутствуют. Здесь мы обнаружили, что связанный с аутофагией белок Becn2 является ранее неизвестным регулятором кокаинового поведения. Делеция Becn2 защищает мышей от стимулированного кокаином локомоции и вознаграждения, а также от вызванного кокаином накопления дофамина и передачи сигналов, увеличивая ауторецепторы пресинаптического дофаминового рецептора 2 (D2R) в дофаминовых нейронах. Becn2 регулирует D2R эндолизосомальный трафик, деградацию и поведение, вызванное кокаином, взаимодействуя с D2R-связанным адаптером GASP1. Инактивация Becn2 ингибиторами аутофагии стабилизирует стриарный пресинаптический D2R, снижает высвобождение дофамина и передачу сигналов, а также предотвращает кокаиновое вознаграждение у нормальных мышей. Таким образом, белок аутофагии Becn2 необходим для психомоторной стимуляции кокаина и вознаграждения за счет регуляции нейротрансмиссии дофамина, а нацеливание на Becn2 ингибиторами аутофагии является потенциальной стратегией для предотвращения поведения, вызванного кокаином.