El sistema endocannabinoide está muy extendido en todo el sistema nervioso central y su receptor de tipo 1 (CB1) desempeña un papel crucial en la prevención de la neurotoxicidad causada por la activación del glutamato N-metil-D-receptores de aspartato (NMDARs). De hecho, es la actividad de NMDARs se que proporciona las demandas sobre los cannabinoides endógenos para el control de sus corrientes de calcio. Por lo tanto, un papel fisiológico de este sistema es mantener la actividad NMDAR dentro de límites seguros, protegiendo así las células neurales de la excitotoxicidad. Así, los cannabinoides pueden ser capaces de controlar disfunciones neuronales relacionadas con la sobreactivación NMDAR; sin embargo, los mayores obstáculos para la utilización terapéutica de estos compuestos son sus efectos psicotrópicos y la influencia negativa sobre el rendimiento cognitivo. Estudios en humanos han indicado que el abuso de cannabis fumado puede promover la psicosis e incluso circunstancialmente precipitar los síntomas de la esquizofrenia, aunque este último parece requerir una vulnerabilidad previa de la persona. Es posible que los cannabinoides provocan psicosis, esquizofrenia, lo que refleja un mecanismo común para neuroprotección: la reducción de la actividad NMDAR. Los cannabinoides se proponen para producir tal efecto reduciendo la liberación presináptica de glutamato o interferir postsináptica NMDAR-regula vías de señalización. La eficacia de este control requiere el sistema endocannabinoide aplique su influencia negativa de forma proporcional a la fuerza de la señalización de NMDAR. Así, los cannabinoides actúan en el momento equivocado o ejercer una influencia inadecuada en sus receptores pueden causar hipofunción NMDAR. El propósito de la presente revisión es llamar la atención del lector a la recién descrita funcional y física CB1 – NMDAR asociación, que puede dilucidar el escenario necesario para el control rápido y eficaz de la actividad NMDAR. Si alteraciones en estos mecanismos pueden aumentar NMDAR hipofunción conduce a la vulnerabilidad a la esquizofrenia se contornean.